Kentucky - Owensboro'da 9 Haziran 1963'te dünyaya geldi, küçük yaşta ailece Florida-Miramar'a taşındılar.
12 yaşında annesi ona bir gitar aldı, 16 yaşında okuldan ayrılmaya ve sadece müzikle uğraşmaya karar verdi, The Kids adlı gruba katıldı, grup olarak büyük hayallerle Los Angeles'a geldiler.
1983'te sahne makyajı sanatçısı Lori Allison'la evlendi. Müzik kariyerinde hayal kırıklığına uğrayınca telefonda pazarlama gibi bir çok işle uğraştı. İş yaşamındaki başarısızlığı evliliğinin de uzun ömürlü olmasını engelledi ve 1985'te boşandılar.
Fakat evliliğinin son zamanlarında Lori onu hayatını değiştirecek biriyle tanıştırdı; aktör Nicolas Cage. Tanıştıkları zaman birbirlerinden pek hoşlanmasalar da zamanla iyi arkadaş oldular; Nicolas onu oyunculukta şansını denemesi için ikna etti ve kendi ajansına götürdü.
Çok iç açıcı bir rol olmasa da (bir yatak tarafından yiyilen adam) Wes Craven'in ünlü "A Nightmare on Elm Street"inde oynayarak -1987- oyunculuk kariyerine başladı.
Bir kaç düşük bütçeli filmde rol aldıktan sonra kendisine başka bir teklif gelmedi. Johnny ajansını "21 Jump Street" adlı televizyon dizisinde kendisine bir rol verilmesi için ikna etti. Dizi beklenmedik bir şekilde popüler oldu ve Fox Tv yöneticileri Johnny'i bir anda gençlik idolü haline getirdiler. Başlarda yaşadığı hayalkırıklığı yerini büyük bir şaşkınlığa bıraktı, Johhny karizmatik havasıyla bir anda gençliğin gözdesi olmuştu, dizi dört yıl kadar devam etti. "Cry Baby" filminde yine genç kızları baştan çıkarıcı bir rol aldı ve bundan sonra yarattığı bu imajı başka bir yöne kaydırmak, daha ciddi bir aktör olmak istedi.
1990'da Edward Scissorhands adlı filmde oyunculukta yetenekli ve iddialı olduğunu gösterdi, 1997'deki asıl çıkışına kadar "Freddy's Dead: The Final Nightmare", "Arizona Dream", "Benny & Joon", "What's Eating Gilbert Grape", "Ed Wood", "Don Juan DeMarco", "Dead Man", "Nick of Time" gibi filmlerde rol aldı.
Küçük yaşlardan itibaren tutkun olduğu fakat şanssızlığı yüzünden yarıda bıraktığı müzik yaşamını ünlü bir oyuncu olup çok para kazandıktan sonra 1995'te Los Angeles'ta The Viper Room adında bir kulüp açarak devam ettirdi, arkadaşlarıyla P adında bir grup kurdu, zaman zaman bu kulüpte sahne aldılar ve bir de albüm çıkardılar. Oyunculuk tarafının daha güçlü olduğunu kabul ederek müzikte çok ısrarcı olmadı.
Her filmden sonra eleştirmenlerce övülüyor ve taktir topluyordu. 1997'de Donnie Brasco filminde Al Pacino ile karşılıklı oynadı ve bu başarılı filmden sonra arka arkaya saygın isimlerle çalıştı. 1998'de "Fear and Loathing in Las Vegas", 1999'da "The Astronaut's Wife" ve aynı yıl "Sleepy Hollow"da rol aldı. Oynadığı filmlerde genellikle gizli faaliyetler içinde olan, esrarengiz karakterleri canlandırıyordu. 2000'de Juliette Binoche ile birlikte rol aldığı Chocolat filmindeki rolüyle bu genellemenin biraz dışına çıksa da 2001'de From Hell filminde dedektif Fred Abberline rolünü canlandırdı. 2003'te Robert Rodriguez'in Mariachi üçlemesinin finali olan "Once Upon a Time in Mexico"da Antonio Banderas ile birlikte rol aldı. Aynı yıl "Caribbean: The Curse of the Black Pearl" filminde izleyenlerin 'bu rolü Johhny Depp'ten başkası canlandıramazdı' dedikleri Kaptan Jack Sparrow karakterini canlandırdı.
1996 Kasım'ında ilk yönetmenlik denemesini "The Brave" filmiyle gerçekleştirdi, çok yakın arkadaşı olan Marlon Brando'nın filmde rol almasını sağlayarak 1997'de Cannes Film Festivalinde yarışmaya hak kazandı.
Depp özel hayatını kameralardan uzak yaşamaya büyük çaba harcasa da ünlü kadınlarla yaşadığı ilişkilerle basının en çok takip ettiği isimlerden biri haline gelmişti. Aktris Winona Ryder ve ardından ünlü model Kate Moss ile uzun süreli ilşikilerinden sonra 1998'te Vanessa Paradis'le tanıştı. İkili o tarihten bu yana Fransa'da birlikte yaşıyorlar ve Lily Rose ve Jack adında iki çocukları var. Oyunculuktan kalan zamanında Paris Champs Elys'de Mick Hucknall ve Sean Penn ile ortak olarak açtıkları Man Ray adlı restoranla ilgileniyor.